何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性学习（xí）和（hé）记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上（shàng）最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异（yì）性结合蛋白调控修饰（shì）转录的目的和功能。在神经系统（tǒng）中，m6A数量丰（fēng）富，功能（néng）多样。在之前的研究中人们（men）得知（zhī），m6A标记不同生理（lǐ）过程中协调降解的mRNAs组（zǔ），但是，在体内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然是未知的。
本文中（zhōng），研究人员发现，通过结合蛋白（bái）YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马（mǎ）体神经元刺激反应的转录的（de）蛋白翻译，从（cóng）而促进（jìn）学习和记忆。敲（qiāo）除Ythdf 1基因的小鼠显示学习和（hé）记忆缺陷以（yǐ）及（jí）海马突触传递受损。YTHDF 1在成（chéng）年Ythdf 1-敲除（chú）小鼠海马体中（zhōng）的再表达，可以修复行为（wéi）和突触缺陷，而海马体上特异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编（biān）码了m6A甲基转移酶复合物（wù）中的催化组分）则重现为海马（mǎ）体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位（wèi）点（diǎn）确定了关键的（de）神经元基（jī）因。新生蛋白标记（jì）和海马（mǎ）体神经元系绳报（bào）告试验表明（míng），YTHDF 1以神经元刺激依赖（lài）的方（fāng）式促进蛋白质合成。总之（zhī），YTHDF 1有助于翻（fān）译m6A-甲（jiǎ）基（jī）化神经元mRNAs对神经（jīng）元刺激的（de）反应，这一过程有助于学习和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结（jié）构示意图（tú）。
研究证明（míng），YTHDF 1的缺失损（sǔn）害了海（hǎi）马体突触的基础传递（dì）和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以（yǐ）加速新的蛋（dàn）白质（zhì）合（hé）成，这是突触可（kě）塑（sù）性和记忆形成（chéng）的长期变（biàn）化所必需（xū）的；Ythdf 1-KO小（xiǎo）鼠，刺激依（yī）赖的蛋白质合成减弱，导致突（tū）触强（qiáng）化效率较低（dī），达到记忆形（xíng）成阈值的可能性（xìng）较低。m6A对翻译的促进作用可能是通过刺（cì）激（jī）诱导，如文中对YTHDF 1的作用，这可能（néng）代表（biǎo）RNA甲基化依赖的（de）翻译（yì）调节（jiē）的（de）一个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一（yī）种（zhǒng）侵袭性恶性肿瘤，通常与激活（huó）受体酪氨酸（suān）激酶（méi）（RTKs）突变有（yǒu）关（guān），包括BCR / ABL，KIT和（hé）FLT3等。许多针对这些突变的酪氨（ān）酸（suān）激酶抑（yì）制剂（TKIs）已（yǐ）进入（rù）临床，但迅速（sù）获得对（duì）TKIs的抵（dǐ）抗是（shì）成功治（zhì）疗（liáo）白血（xuè）病的主要障碍。最常被（bèi）引用的机制是获得性药物抗（kàng）性（xìng）突变，其损害药物（wù）结合（hé）或（huò）绕过抑（yì）制的RTK信号传导。然而，这不足以揭示药物（wù）暴露后（hòu）TKI耐药性的出现相对迅（xùn）速的（de）情况（kuàng）。在“药物假期”之后，抗性表型是可逆的。许（xǔ）多（duō）具有抗性的患者（zhě）也仅表达天（tiān）然激酶（例如（rú），BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉（shè）及癌基因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的研究（jiū）结果已（yǐ）经将获得性TKI耐（nài）药性与肿瘤内的细胞异（yì）质性和表观基因组构型的动态变（biàn）异联（lián）系起来。据（jù）推测，异（yì）质（zhì）性肿（zhǒng）瘤（liú）细胞群中不同的表观遗传模式可以在细胞命运决定（dìng）基（jī）因的（de）表达（dá）中产生多样（yàng）性（xìng）。通过药物选（xuǎn）择可以（yǐ）迅速发展。然而，TKI抗性中关键表观遗传事件的描述远未完成（chéng）。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上皮转录组修饰.14,15,16它由（yóu）甲基转（zhuǎn）移酶复合物（如METTL3-METTL14）安（ān）装，可（kě）被去甲（jiǎ）基化（huà）酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作用（yòng）尚不清楚，但21个丰富的证据支持m6A甲基化，一般来（lái）说，严格调节（jiē）mRNA稳（wěn）定性（xìng），剪接（jiē）和/或蛋（dàn）白质翻译，从而影响基因表达。一致地，沉默m6A甲基转移（yí）酶（méi）（例如（rú），IME4，METTL3的酵（jiào）母直向同源物）或（huò）FTO的敲低改（gǎi）变m6A丰度，重新建模基因表达（dá）谱和（hé）/或转录物的（de）可变剪接模（mó）式。
尽（jìn）管最近关于角色的工作m6A在各（gè）种（zhǒng）生物学过程中的作用，m6A甲基（jī）化是否以及如（rú）何调节TKI选（xuǎn）择下的细胞命运决定仍然未知。我们假设，暴露于TKI后，m6A甲基化（huà）的可逆性质使得携带（dài）m6A位点的一组（zǔ）增（zēng）殖（zhí）/抗凋亡（wáng）癌基因（yīn）上调（diào），从而帮助细胞亚群逃避TKI介导的杀伤。为了测（cè）试这一点（diǎn），我们模拟并表征了不同白血病模型中的TKI抗性，并直接（jiē）在白血病细胞的转录组（zǔ）中（zhōng）定（dìng）位m6A。我们的研究结（jié）果表明，内（nèi）在（zài）和诱（yòu）导（dǎo）型FTO-m6A轴作为表征白血病细（xì）胞异质性的新标记（jì），以及白血病细胞（bāo）产生（shēng）TKI抗（kàng）性表（biǎo）型的广泛防（fáng）御机制。我们的发（fā）现确定了针对（duì）FTO-m6A轴（zhóu）预（yù）防/根除获得性TKI耐药（yào）性的可行性。
研究（jiū）人员（yuán）的研究结果显示（shì）在酪氨酸激酶抑制剂（jì）（TKI）治疗期（qī）间开（kāi）发抗性（xìng）表型取决（jué）于白血病细胞中FTO过表达导致的（de）m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细（xì）胞群中，这些细胞群具有遗传（chuán）同质（zhì）性（xìng），并且响应TKI处（chù）理是可（kě）诱导/可逆的。具有mRNAm6A低甲（jiǎ）基化和（hé）FTO上调的细胞在小鼠中表现出更（gèng）高的TKI耐受性和更高的生长速率。通过FTO失活的m6A甲基化（huà）的遗传或药理学恢复使（shǐ）得对TKI敏感的抗性细胞。
从机（jī）制上（shàng）讲（jiǎng），FTO依赖性m6A去甲基化增强（qiáng）了携带（dài）m6A的增殖/存活转（zhuǎn）录物的mRNA稳定性，并随后（hòu）导致蛋白（bái）质合成增（zēng）加。我们的研究结（jié）果确定了m6A甲（jiǎ）基化（huà）在调节细胞命运决定中的新功能，并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状（zhuàng）态的额外表观遗传（chuán）驱动因（yīn）子，为癌症中的耐药（yào）性提供（gòng）了机制典（diǎn）型范例。
3Cell:m6A可以控制哺（bǔ）乳（rǔ）动物的皮质神（shén）经元（yuán）的（de）发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催化产生的N6-甲基（jī）腺（xiàn）苷（m6A）是最普遍的mRNA内部（bù）修饰。 m6A是否（fǒu）调节哺（bǔ）乳动物的大脑发育是未知的。在这里，我们显示胚胎（tāi）小鼠脑中Mettl14敲除下，m6A缺失，延（yán）长了神经胶质细胞的细胞周期，并将（jiāng）皮质神经发生延（yán）伸到出生后阶（jiē）段；通过Mettl3敲除，也得（dé）到了类似的现象（xiàng）。胚胎小鼠皮层（céng）的m6A测（cè）序（xù）显示，m6A主要富集在转录因子，神经（jīng）发生，细胞周（zhōu）期和神经元分化的mRNA中，m6A标记（jì）促进其（qí）衰（shuāi）老。进一（yī）步的分析发现皮质神经（jīng）干细胞中以（yǐ）前未（wèi）被（bèi）认可的转录模式中，m6A信号也调节前脑组织中的人（rén）皮质（zhì）神经发生。小（xiǎo）鼠与人类皮质神（shén）经发生之间的m6A-mRNA全基因组的比较（jiào），揭示了人特异性m6A标记的转录本与脑（nǎo）障碍风险基因相关。
亮点（diǎn）
m 6 A缺失，导致皮质（zhì）神经原始细胞的细胞周期延长；
经过比较（jiào）小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现出保守及独特性（xìng）；
m 6 A促进标（biāo）记的（de）神经发（fā）生相关的转录（lù）本被延迟降解；
转（zhuǎn）录本的提前印记（jì）对于神经元的发（fā）生（shēng）是必需的。
4Molecular Cell :FTO在（zài）细胞核和细胞质中介导（dǎo）的差（chà）异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出脂肪量和（hé）肥胖（pàng）相关蛋白（FTO）通过全（quán）基因组关联研究（GWAS）与人类肥胖相关联。已显示（shì）FTO的遗传变异（yì）与（yǔ）食物摄入增加（jiā）有关，而FTO中的（de）功能丧失突（tū）变（biàn）导致严重的（de）生长迟缓和CNS缺陷（xiàn）。
由（yóu）于这些（xiē）有（yǒu）趣的表（biǎo）型，已经（jīng）广（guǎng）泛致力于鉴定底物和理解FTO的生（shēng）物学（xué）功能。FTO被鉴定为第一种RNA去甲基化酶，其（qí）在体外和（hé）细胞中（zhōng）催化mRNA中（zhōng）N6-甲基腺苷（gān）（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最（zuì）丰富的内部修（xiū）饰（shì）。已知m6Am的m6A部分是FTO的体外底（dǐ）物，最近的（de）研究表（biǎo）明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的（de）mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去（qù）除m6Am的（de）功能相关性尚未得到充分探索。
在该（gāi）项研究组中，何川研究组证实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中有（yǒu）效地去甲基化m6A和（hé）m6Am。何川研（yán）究组（zǔ）发现细（xì）胞核和（hé）细胞质中的FTO定位在（zài）细（xì）胞类型之间变化，并且（qiě）FTO在细胞核和细胞质中具有（yǒu）不同的（de）底物库（kù）。何（hé）川（chuān）研究（jiū）组（zǔ）进一步鉴定了FTO的其他（tā）RNA底物，包括tRNA中的（de）N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核（hé）RNA（snRNA）中（zhōng）的内部（bù）和（hé）帽m6Am。该研究提（tí）供了迄今为止FTO介导的RNA去甲（jiǎ）基化的最全（quán）面的景（jǐng）观。它（tā）揭示了由FTO介（jiè）导的（de）核与细胞质（zhì）去甲（jiǎ）基化所赋予的先前未被认可的空间调（diào）节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化（huà）是子宫内膜癌的致癌（ái）机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普（pǔ）遍的信使RNA修饰形式。这种修改（gǎi）是（shì）可逆的，其生（shēng）物学效应主要是通过“写入”、“橡皮”和（hé）“读取（qǔ）”蛋白来介导（dǎo）的。所谓的“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括（kuò）其他调控因子亚单元，作用是催化m6mRNA甲（jiǎ）基化。至少有两种（zhǒng）橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲（jiǎ）基化的（de）逆反应。m6甲基化的转录被（bèi）读取器（qì）蛋白质（zhì）锁识别，该蛋白可以调节（jiē）mRNA前处理、翻译（yì）和（hé）退化。在（zài）哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调节是（shì）必（bì）不（bú）可少的。m6A甲基化的缺陷影响很多的生（shēng）物过程（chéng）。特别的是，m6A mRNA甲基化通（tōng）过影响细胞分化（huà）过程中mRNA的转换而调节干细胞的自（zì）我（wǒ）更新和分化，并在胚胎发育过（guò）程中对转（zhuǎn）录组的转换（huàn）起重要作用。与（yǔ）这些（xiē）作用（yòng）一致，m6A mRNA甲（jiǎ）基化是一种影（yǐng）响多（duō）种癌症发生和发展（zhǎn）的途径（jìng）。
m6mRNA甲基化对（duì）干细胞和癌细胞生长和增殖有着重要影响。不过，m6A甲基化（huà）如（rú）何影响细胞（bāo）生长，哪（nǎ）些基础途径和机制介导这些变（biàn）化仍未完全（quán）阐明。本（běn）文研究子宫内（nèi）膜癌（ái）中（zhōng）的这个问（wèn）题，其中测序研究发现了m6A甲基（jī）转移酶（méi）亚基METTL 14的频繁突（tū）变。研究人员发现与对应的正（zhèng）常（cháng）子（zǐ）宫内膜相比（bǐ），约有70%的子宫（gōng）内（nèi）膜肿瘤细（xì）胞（bāo）中（zhōng）m6A甲（jiǎ）基化有减少的趋势。这些减少的（de）m6A甲（jiǎ）基化可能是由METTL 14的突变或降低（dī）METTL 3甲基转移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低（dī）m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的（de）水平，可（kě）促进体外和活（huó）体细胞增殖（zhí）和致瘤性。子宫（gōng）内膜癌患者（zhě）肿瘤（liú）和细胞系的m6A -seq特征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化可以通过改变影响AKT信号通（tōng）路的关键酶的表达来（lái）促进细（xì）胞增殖。抑制AKT活化可以逆（nì）转（zhuǎn）m6A甲基化减少引（yǐn）起的增殖增加。这些（xiē）结果共（gòng）同表（biǎo）明了（le）m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌（ái）机制，m6A甲基化可（kě）以作为AKT信（xìn）号调节因子。
正常子宫内膜（左）和子（zǐ）宫内膜癌（右（yòu））
这些发现可能适用（yòng）于子宫（gōng）内膜癌以外由AKT信号增（zēng）强所导（dǎo）致的其他癌症。其他类型可以通过AKT激活（huó）的肿瘤可以利用异常的RNA甲基（jī）化（huà）来获得生存和（hé）生（shēng）长优势。事实（shí）上，也（yě）有其他研究观察到干细（xì）胞和癌细胞的增殖随（suí）着m6A甲（jiǎ）基化的减少而增加（jiā）。当这篇论文被审查（chá）时，据报道，m6A甲基化会影响AML中AKT的活性，以（yǐ）及肾细胞癌30T细胞分化。虽（suī）然本文的（de）结果表明m6A甲基化促进子宫内膜（mó）肿（zhǒng）瘤（liú）发生，其他癌症也与METTL 3高表达（dá）和m6A甲基化增加有关（guān），也可能（néng）涉及不同的机（jī）制（zhì）。然而（ér），我们的（de）结果表明，通过m6A甲（jiǎ）基化（huà）调（diào）节AKT的活性，可能（néng）是一种影响一系（xì）列其他生（shēng）物过程的一般生长控制机制（zhì），这将是未来探索的一个新（xīn）方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干（gàn）细胞自我（wǒ）更新（xīn）
基因表达调控（kòng）是生命活动的核心事件（jiàn）之一。RNA化学修饰是基因表达调控的重（chóng）要手段。RNA m6A修饰广泛存（cún）在于（yú）病毒、细（xì）菌（jun1）、单细胞生物和酵母等多（duō）个（gè）物种中（zhōng），是真（zhēn）核生物mRNA上（shàng）发生最为广泛的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳（wěn）定性（xìng）、剪（jiǎn）接加工、转运以及翻（fān）译等一系（xì）列mRNA加工代谢（xiè）过程，对mRNA的命运决定发挥重要作（zuò）用。越（yuè）来越多的科学证据显示（shì）mRNA m6A修饰在细（xì）胞分化、生物个体发育及癌症（zhèng）疾病发生等一系列生命过程中具有（yǒu）重要作用，成为近年（nián）来（lái）表观转录组学的研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动（dòng）物细胞中约25%的mRNA有m6A修饰，围绕该修饰（shì）的甲（jiǎ）基转移酶复合物、去甲基转移（yí）酶和识别蛋白的研究（jiū）较多，但是（shì）参（cān）与（yǔ）该修饰的调控蛋白以及（jí）该修饰的位（wèi）点特异性调控机制依然（rán）不完（wán）全清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是（shì）一个调控RNA m6A修饰的新成员。研究发（fā）现，在小鼠胚胎（tāi）干细胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著（zhe）降低，且这些下降的m6A主（zhǔ）要发生（shēng）在mRNA的3’端非编（biān）码（mǎ）区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道显示Zc3h13存在（zài）于一（yī）个（gè）进（jìn）化上保（bǎo）守（shǒu）的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探讨Zc3h13对m6A调控的分子（zǐ）机（jī）制研究中发现（xiàn）Zc3h13对m6A的调节是通过（guò）控制复合物成（chéng）员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作（zuò）用的。抑制Zc3h13表达导致（zhì）复（fù）合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由（yóu）细胞核向细胞质的转移，同时伴随甲基转移酶Mettl3和（hé）Mettl14蛋白核内组（zǔ）分的减少，从而抑（yì）制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意思的是，在细（xì）胞中敲低WTAP、Virilizer和（hé）Hakai，Zc3h13的（de）核（hé）内定位并不受影响，这提示了Zc3h13在该复合（hé）物的细胞定位中具有独特的（de）作用；同时，也为揭示m6A 修（xiū）饰的特异（yì）调控机（jī）制提供了线索。此外（wài），研究者（zhě）还发现敲低Zc3h13会损害（hài）小鼠胚胎（tāi）干细（xì）胞的自（zì）我更新潜能并（bìng）促进细胞（bāo）的（de）分化，为m6A途径（jìng）调（diào）节小鼠胚胎干细胞的多潜能（néng）性提供了进（jìn）一步的证据和线（xiàn）索。
文章模型
复旦大学刁（diāo）建波副研究员、施（shī）扬（yáng）教（jiāo）授、石（shí）雨江教授和（hé）芝加（jiā）哥大学何（hé）川教授（shòu）为论文的共同通讯作者。复旦大学生物医学研究院博士研究生（shēng）温菁、吕瑞途和博士后马红辉为论文的（de）共同（tóng）第一（yī）作者。
7Cell Research:5-羟甲基（jī）胞嘧啶在（zài）循环无细胞DNA中（zhōng）的特征是人类癌症的诊断（duàn）生物标志物
DNA修饰如5-甲（jiǎ）基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基（jī）胞嘧啶（5hmC）是已（yǐ）知影响（xiǎng）哺（bǔ）乳动（dòng）物基因表达的表（biǎo）观遗传（chuán）学标记。鉴于（yú）它（tā）们（men）在人类基因组中的（de）广（guǎng）泛分布特（tè）性，与基因表达（dá）密切（qiē）相（xiàng）关和（hé）高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可以作（zuò）为（wéi）癌症诊断的理想（xiǎng）生物标志（zhì）物。利用高度（dù）敏感和选择性的化学标记技术（shù），何川等人在这里收集了（le）最近诊断患有结直肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者和来自（zì）90个健康个（gè）体的正常组（zǔ）织样品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去甲基化过（guò）程
发现5hmC主（zhǔ）要分布在转录活性（xìng）区域，与开（kāi）放的染（rǎn）色质和活性组蛋（dàn）白修饰相一致。在cfDNA中鉴（jiàn）定出可靠的癌症相（xiàng）关的5hmC标签，这是特定癌（ái）症（zhèng）类（lèi）型（xíng）的特（tè）征。基于5hmC的循环（huán）cfDNA生物标志物对结肠直肠（cháng）癌和胃癌（ái）具有高度预测性，优（yōu）于常规生（shēng）物（wù）标志物，与来自组织活检（jiǎn）的5hmC生（shēng）物标志物（wù）相当。因此，这种新的策（cè）略可（kě）以（yǐ）导致（zhì）从血液样本（běn）的分析中发展有效的，微创的癌症诊断和预后（hòu）方法。
癌细胞释放DNA到血（xuè）液
胞嘧啶甲（jiǎ）基化（形成5-甲（jiǎ）基胞嘧啶，5mC）是（shì）影（yǐng）响基因表达（dá）的公认的表（biǎo）观遗（yí）传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构在（zài）哺乳（rǔ）动物发（fā）育（yù）和细胞分化以及（jí）癌症发生，进展和治疗反应过程（chéng）中广泛使用【3,4】。哺（bǔ）乳动物（wù）基因（yīn）组中的活性去甲基化是由将5mC修饰（shì）氧（yǎng）化为5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转（zhuǎn）化（huà）为（wéi）5-甲酰基（jī）胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（dìng）（5caC）的（de）TET家族的双加氧酶完（wán）成（chéng）【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活（huó）跃（yuè）的去甲基化（huà），而且（qiě）还是一个相对（duì）稳定的DNA标（biāo）记，具有不（bú）同的表（biǎo）观遗（yí）传角（jiǎo）色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动（dòng）物细胞和组织中最近（jìn）的全基（jī）因组测（cè）序图谱支持其（qí）作（zuò）为基（jī）因表达（dá）的（de）标记的作用【16-21】;它（tā）在（zài）增强子，gene body和启动子富集，5hmC的变化与基因表达水（shuǐ）平的变化相关（guān）【22,23】。
高通量测序
来自循环（huán）血液（yè）中（zhōng）不同组织的无（wú）细胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有革命（mìng）性的（de）潜在（zài）应用【24】。基（jī）于液体活检的生（shēng）物标志物和检测（cè）工具与现有（yǒu）的诊断和预后方法相比具有显著（zhe）的优（yōu）势，包（bāo）括微创。因此，他（tā）们具（jù）有成本效益的潜力，可以促进更（gèng）高的患（huàn）者依（yī）从（cóng）性和临床便利性，从而实现动态监测【25】。
人类癌症的cfDNA中，检测5hmC的生物标志（zhì）物
肿瘤相（xiàng）关的cfDNA体细胞突（tū）变已经显示（shì）与肿瘤组织共享（xiǎng），尽管低的突变频（pín）率和缺乏来源组织的（de）信息阻（zǔ）碍了检（jiǎn）测的敏感性。 5mC和5hmC来自液（yè）体活组织（zhī）检查的cfDNA可以作为平行或更有价值的生物（wù）标志物，用于人类（lèi）疾（jí）病（bìng）的非侵入性诊断和预后，因为它们概括了（le）相关细胞状态中的基因表达变化。如果可以（yǐ）灵敏（mǐn）地（dì）检测这些（xiē）胞嘧啶修饰模（mó）式，则可以鉴定疾病特异（yì）性生（shēng）物标志物，用于早（zǎo）期的肿瘤（liú）检测，诊断和预后（hòu）。
5hmC在（zài）癌细胞（bāo）的差（chà）异（yì）化富集
高通（tōng）量测序（xù）是检测全基因组胞（bāo）嘧啶修饰模式的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐（yán）测序或（huò）替代方法已应（yīng）用于生（shēng）物标志物研究【26-28】。组织和癌症特异性甲基化（huà）位（wèi）点在跟踪来自（zì）循环血的来源组织（zhī）中，表（biǎo）现出有希望的潜力。然而，5mC主要作为人类基因组（zǔ）中高背（bèi）景水平的抑制性标记，并且其用亚硫酸（suān）氢盐处理的（de）测序一直受到广泛的DNA降解。利用羟（qiǎng）甲基（jī）的存在，选择性化学标记（jì）可应用于使用低水平（píng）的DNA以高灵敏（mǐn）度（dù）检测5hmC。在这里，何（hé）川等研究组建（jiàn）立了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的5hmC差异富集，是实体瘤的优秀标记（jì）。
胰腺癌（ái）5hmC分布状况（kuàng）
癌症（zhèng）cfDNA的动态（tài）在很（hěn）大程度（dù）上还（hái）不清楚。在简化的模型情况下，肿瘤（liú）组织（zhī）的gDNA被释放到血浆中并（bìng）且经历降（jiàng）解，达到与来自正常健康组织的背景cfDNA类似（sì）的平衡。基因座特异性5hmC修饰似乎（hū）是5hmC水平的主要决（jué）定因素（sù），具有组织特异性，然后癌症（zhèng）状态增加额外的（de）变化层。这些组织，以（yǐ）及在较（jiào）小的程度上肿瘤组织释放的DNA中的（de）癌症特（tè）异性（xìng）信号，略（luè）微（wēi）改变背（bèi）景血浆cfDNA的（de）5hmC修（xiū）饰谱。从（cóng）肿瘤组织中释放的（de）cfDNA越多，转移越大，给区分（fèn）肿瘤来源的生物学和临床变化（huà）提供了更大的能力（lì）。因此，整合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概（gài）况（kuàng），以（yǐ）实现对（duì）癌症生物标志物的疾病（bìng）特（tè）异性（xìng）的未（wèi）来（lái）评（píng）估，将是至关重要的。
胃癌中5hmC分布状况
此外（wài），实体瘤（liú）由癌干细胞和癌（ái）细胞组成，在由白细胞，间（jiān）充质细胞（bāo）和（hé）细胞外基质（zhì）构成（chéng）的微环境中。肿瘤进展启动了以（yǐ）缺氧和血管形成（chéng）为特征的局部（bù）环（huán）境的变化梯（tī）度。在生长（zhǎng）的肿瘤及其周围的细胞内，可能存在广泛的变异（yì）性（xìng），使得某些类型的（de）细胞倾向于凋亡并将DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症相关5hmC变化的（de）起源（yuán）
何川等研究组预计在血（xuè）浆cfDNA中（zhōng）观察到的5hmC的癌症（zhèng）相关变化是由肿瘤组（zǔ）织内或周围的不同组细（xì）胞贡献的。肿（zhǒng）瘤相关组织的单细胞或细胞类型特异性5hmC分析和使用适当的细（xì）胞类型标记物，将揭示（shì）这些修饰的细胞特异性的程度和分布，并进一步阐明有助于（yú）在血浆cfDNA中观察到癌症相关的5hmC变化。这是这个学科所要（yào）达（dá）到的（de）意图，同（tóng）时也是未来（lái）的发展方向。
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